После занятия в 1919 территории Белорусской Народной Республики Красной Армией Витебск оказался в составе Западной области РСФСР.
4 февраля 1924 года ВЦИК издал декрет передаче с 3 марта 1924 года Витебской губернии в границах 1920 года, за исключением Велижского, Себежского и Невельского уездов, в состав БССР ввиду преобладания в губернии белорусского населения.
Первые десятилетия XX века принесли городу расцвет культурной жизни.В 1920-е формируется творческая художественная школа, которая в
мировом искусствоведении получила название «Витебской школы абстракционизма» (Ю. Пэн, М. Шагал, К. Малевич), Витебск становится центром Русского авангарда. В 1926 открыт Второй Белорусский государственный театр, который позже получил название Театр имени Якуба Коласа.
В 1924—1930 годах Витебск является центром Витебского округа.
В годы довоенных пятилеток город становится крупным промышленным центром Белорусской ССР.
Здесь возводятся десятки предприятий, появляются новые направления промышленности — станкостроительная, обувная, трикотажная, мебельная, развивается текстильная и швейная. В 1938 году Витебск давал 28 % промышленной продукции, концентрировал 30 % промышленных рабочих Белоруссии.
С 1938 года город стал центром Витебской области. В 1938 в Витебске насчитывалось 209 предприятий, 3 вуза, 42 общеобразовательные школы, 40 библиотек, 11 больниц, 3 кинотеатра.